研究涉及疟疾寄生虫对氯喹的抗性进化中的第二个基因

长期以来，人们一直认为疟疾寄生虫如何进化以逃避主要的抗疟药物只涉及一个关键基因。现在，由于实地和实验室研究的结合，一个国际研究小组已经表明，第二个关键基因也参与了疟疾对药物氯喹的耐药性。

本周发表在《自然微生物学》杂志上的这一发现对正在进行的抗击疟疾的斗争具有影响，疟疾每年感染约247.619亿人，造成超过000，<>人死亡，其中大多数是幼儿。

“随着耐药病原体的增加，重要的是要了解治疗如何推动寄生虫进化以及这种进化在世界不同地区如何变化，”德克萨斯生物医学研究所教授Timothy J.C. Anderson博士说，他是该论文的主要作者之一。

氯喹是在1950年代开发用于治疗疟疾的，并被广泛使用。耐药性在几年内出现，首先蔓延到东南亚，然后在1970年代和80年代蔓延到非洲。氯喹被一系列其他抗疟药物所取代，但耐药性进化仍然是控制寄生虫的挑战。2000年，研究人员发现了一种基因，即氯喹耐药转运蛋白(pfcrt)，该基因进化为帮助寄生虫将氯喹从其细胞的关键区域运输出来，使药物无效。

“这种抗性基因pfcrt是臭名昭著的，”圣母大学教授Michael Ferdig博士说，他是主要论文作者之一。“发现pfcrt有犯罪伙伴不应该是一个惊喜 - 基因作为进化的一部分一直在相互作用。但只有借助新工具和我们的集成方法，我们才能最终查明罪魁祸首。

六种疟疾寄生虫感染人类;恶性疟原虫被认为是最致命的。在本文中，伦敦卫生与热带医学院冈比亚医学研究委员会单位的研究人员和合作者分析了600年至1984年在冈比亚收集的2014多个恶性疟原虫基因组。30年的数据集显示，编码氨基酸转运蛋白(AAT1)的第二个基因的突变频率从0年的1984%频率增加到97年的2014%。

“这是自然选择的一个非常明显的例子 - 这些突变在很短的时间内被优选并以极高的频率传递，这表明它们提供了显着的生存优势，”医学研究委员会单位冈比亚伦敦卫生与热带医学院教授Alfred Amambua-Ngwa博士说，他是第一作者之一。“AAT1的突变非常接近于pfcrt突变的增加。鉴于此，它强烈表明AAT1参与氯喹耐药性。

德克萨斯生物医学，圣母大学和西雅图儿童研究所的团队合作，通过实验评估突变如何影响耐药性。具体来说，研究人员在氯喹敏感和氯喹抗性寄生虫之间进行遗传杂交，这表明AAT1突变参与其中。利用CRISPR基因编辑技术，研究人员在实验室中替换了寄生虫基因组中的突变，并观察到这种影响耐药性。诺丁汉大学的合作者测试了该基因在酵母中的功能，这也表明突变导致耐药性。合作机构还包括Wellcome Sanger研究所，Mahidol-Oxford热带医学研究单位和UT Health San Antonio。

“如果没有美国，欧洲，亚洲和非洲的多个合作者的奉献精神，这个项目是不可能的，”西雅图儿童研究所首席研究员，主要论文作者之一Ashley Vaughan博士说。“我们汇集了非常不同的方法，都得出了相同的结论。

但团队并没有止步于此。其他疟疾基因组数据集显示，一旦氯喹不再在非洲使用，赋予耐药性的AAT1突变就消失了，这通常是预期的。然而，在突变仍然存在的东南亚，这是一个完全不同的故事。

“我们的分析表明，来自非洲和亚洲的寄生虫携带不同的pfaat1突变，我们的实验数据表明，这可能是我们在非洲和亚洲观察到的耐药性进化差异的基础，”Ferdig博士说。

值得注意的是，研究人员分析了感染啮齿动物的不同疟疾物种，发现十多年前同一基因参与了氯喹耐药性。“这向我表明，啮齿动物和人类疟疾研究人员需要更多地谈论，”安德森博士说。

伦敦卫生与热带医学院教授David Conway博士强调，应对疟疾和其他病原体的耐药性需要采取整体方法来进行药物开发和病原体监测。“我们必须意识到，不同的基因和分子将协同工作以在治疗中存活下来，”他说。“这就是为什么观察全基因组和整个人群如此重要。